Derinantis veiksmo ir išlikimo siaubo žanro žaidimus, „Resident Evil 6“ žada būti dramatiškiausia 2012 metų siaubo patirtis. Prie „Resident Evil“ favoritų Leono S. Kennedy ir Chriso Redfieldo prisijungia nauji personažai, įskaitant Jake'ą Mullerį, kad susidurtų su bioterorizmo grėsme pasauliniu mastu, pasakojimui persikeliant tarp Šiaurės Amerikos, karo nuniokotos Rytų Europos valstijos Edonijos ir Kinijos miesto Lanshiango. „Resident Evil 6“ pasižymi trimis skirtingomis, tačiau tarpusavyje susijusiomis siužeto gijomis, kiekviena iš jų turi savo protagonistų porą žaidimui solo arba kooperatyviniu režimu, tiek realiame gyvenime, tiek internete. Leonas S. Kennedy suporuojamas su JAV vyriausybės agente Helena Harper, o Chrisas Redfieldas suvienija jėgas su kitu BSAA nariu Piersu Nivansu. Galiausiai prie samdomo ginklo savininko ir liūdnai pagarsėjusio Alberto Weskerio sūnaus Jake'o Mullerio prisijungia Sherry Birkin, buvusių pagrindinių „Umbrella“ mokslininkų Williamo ir Annette dukra. Visi šeši turi susidurti su nauju siaubu – itin pavojingu C virusu, kuris buvo paleistas į nieko neįtariantį ir nepasiruošusį pasaulį, sukurdamas naujas ir mirtinas transformacijas.